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Les surdités génétiques
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Reconnaissance des surdités génétiques

Historique

Les écrits les plus anciens évoquant la possibilité que certaines surdités soient héréditaires dateraient du XVIème siècle et du début du XVIIème : en 1621, le médecin du pape déconseille le mariage des sujets sourds congénitaux, parce que leurs enfants sont également atteints. C’est également à cette époque que la première méthode pour l’éducation des enfants sourds est publiée, par un précepteur d’une famille noble espagnole.

Ce n’est qu’au début du XIXème siècle que l’intérêt pour l’origine héréditaire des surdités réapparait. En 1814, J. Adams, considéré comme un des fondateurs de la génétique, distingue maladies héréditaires (dominantes) et maladies familiales (récessives) et mentionne que les surdités dominantes sont rares. Pendant tout le XIXème, une querelle oppose les otologistes, qui pressentent que la surdité congénitale peut être héréditaire et ceux qui le contestent. Dans le parti des premiers, Wilde distingue les cas où :

  • La surdité parait apparaitre du fait d’une consanguinité des parents (transmissions récessive),
  • Les familles où la surdité a une prédominance masculine (transmission liée à l’X).

Menière mentionne, lui aussi, la consanguinité comme cause de surdité congénitale. La querelle est finalement résolue par les trois premières études statistiques sur les causes de surdité congénitale (Uchermann 1869, Hartmann 1880, Fay 1898).

En 1865, les travaux de Mendel sont publiés. Ils définissent la transmission des caractères héréditaires, la notion de phénotype et de génotype, la notion de caractère dominant, mais il faudra 35 ans pour que ces travaux soient « redécouverts » et diffusés. Pendant cette période, la formation de l’oeuf, la méiose, les chromosomes sont successivement décrits. En 1883, Roux identifie les chromosomes comme supports de l’hérédité et, en 1902, le rapprochement est fait entre la disjonction méiotique et les lois de Mendel. À partir de cela, les surdités génétiques sont étudiées au vu des lois de Mendel.

Certaines des anomalies anatomo-pathologiques de l’organe de Corti aux cours des surdités congénitales sont décrites à partir de la fin du XVIIIème siècle, de même que les syndromes les plus fréquents associant surdité et atteinte d’un autre organe. Ces syndromes n’ont acquis un éponyme qu’au XXème siècle, qui n’est souvent pas le nom du premier auteur à les avoir rapportés.

De nombreuses découvertes sont également faites dans le domaine de l’audiologie, en particulier pour le diagnostic :

  • Invention de l’audiométrie en 1878,
  • Appareillage auditif : les prothèses électroacoustiques ont vu le jour à la suite de l’invention du téléphone par Bell en 1876 et se sont ensuite progressivement améliorées.

Apparition de la génétique moléculaire

Depuis les travaux d’Avery (1944), montrant que le support biochimique des caractères héréditairement transmis est l’acide désoxyribonucléique (ADN*), la génétique est entrée dans une ère moléculaire. La structure moléculaire de l’ADN est découverte par Watson et Crick en 1953. Les mécanismes de la transcription sont mis à jour dans les années 1960.

Dans les années 1970 apparaissent les méthodes permettant d’explorer le génome : c’est la révolution du génie génétique. Découverte de la transcriptase reverse*, des enzymes de restriction, invention des recombinants in vitro, de la méthode de Southern, des méthodes de séquençage de l’ADN, de l’amplification spécifique de l’ADN par Polymérase Chain Reaction*.

Les applications en génétique humaine ont été nombreuses : clonage des gènes de l’hémoglobine en 1977-78, de la myopathie de Duchene en 1983-86, de la mucoviscidose en 1985-89, etc.

Pathogénie

Embryogenèse et maturation de l’appareil auditif

Nous ne détaillons pas l’anatomie de l’appareil auditif périphérique à l’âge adulte, mais nous en décrivons la formation, qu’il convient de connaître pour comprendre les anomalies à l’origine des surdités génétiques.

• Oreille externe et oreille moyenne

L’oreille externe dérive de la première poche branchiale ectoblastique, qui émet d’une part, un cordon en profondeur qui se creuse pour former le conduit auditif externe et la couche externe du tympan, d’autre part six bourgeons aux dépens des deux premiers arcs branchiaux, qui donnent le pavillon.

La caisse du tympan provient d’un prolongement de la première poche entoblastique, le canal tubo-tympanique, qui creuse progressivement (de la 10ème semaine au 5ème mois) le mésenchyme et englobe les osselets formés à partir du mésoblaste des premiers et 2ème arcs branchiaux (formés à 15 semaines, ossifiés au sixième mois).

• Oreille interne

Morphogenèse

Le labyrinthe membraneux dérive de la placode otique qui bourgeonne à partir de la crête neurale (ectoderme), puis s’individualise au 22-23ème jour. La placode s’invagine durant la cinquième semaine pour former l’otocyste qui prend une forme bilobée : le lobe dorsal donnera le vestibule, le diverticule ventral deviendra le canal cochléaire. Ce diverticule ventral s’allonge et commence à s’enrouler à la sixième semaine.

À partir de la placode otique, un groupe de cellules se détache pour former le ganglion stato-acoustique, dont la portion ventrale va s’accoler au canal cochléaire et suivre son enroulement, devenant le ganglion spiral.

Le premier tour de la cochlée est formé à 7 semaines et les deux tours et demi sont complets à 10 semaines. À ce stade, la cochlée mesure 3mm de la base à l’apex ; elle va augmenter de taille jusqu’au cinquième mois où elle atteint sa taille adulte (6-7mm de hauteur).

La rampe vestibulaire et la rampe tympanique (espaces périlymphatiques) se creusent au sein du mésenchyme environnant le canal cochléaire au cours du troisième mois, l’ossification du labyrinthe osseux se fait du cinquième mois à la naissance, sous forme d’abord d’os intrachondral, puis d’os enchondral.

Histogenèse

Le développement des éléments neuro-sensoriels se fait de la base vers l’apex de la cochlée. La différenciation de l’épithélium sensoriel débute par un épaississement sur la face ventrale du canal cochléaire à huit semaines au niveau du tour basal, formé de cellules possédant un kinocil et des microvillosités. À ce stade, les premières fibres nerveuses issues du ganglion spiral s’infiltrent dans l’épithélium. À partir de la dixième semaine, les cellules sensorielles commencent à se différencier cytologiquement, les premières synapses apparaissent à leur base. La membrane tectoriale se forme à partir d’un réseau fibrillaire sécrété par les cellules du limbe spiral. Les synapses, afférentes et efférentes, ont un aspect fonctionnel (vésicules) dès la douzième semaine, puis se multiplient et sont remodelées.

On considère que la cochlée est fonctionnelle au cinquième mois au sens où des réponses du foetus aux stimulations acoustiques peuvent être enregistrées, bien que la maturation histologique de la cochlée soit incomplète. En effet, si la maturation des cellules ciliées internes (forme, cils alignés) est terminée à cette date, celle des cellules ciliées externes se poursuit avec l’acquisition de leurs propriétés contractiles et la régression des synapses afférentes à leur base. De plus, la formation du tunnel de Corti, des espaces de Nuel, du sillon spiral interne et le détachement de la membrane tectoriale s’échelonnent jusqu’au huitième mois. Enfin, la myélinisation et l’organisation synaptique des voies auditives centrales se poursuivent pendant plusieurs mois après la naissance.

Il en résulte que le nouveau-né réagit à un bruit blanc* de 60 à 100dB HL, mais que la valeur du seuil auditif n’atteint 10 à 20 dB HL que vers 4 à 6 mois. De même, les ondes des potentiels évoqués auditifs précoces n’atteignent les valeurs de l’adulte qu’à 2-3 mois pour l’onde I (périphérique) et vers 2 ans pour l’onde V (bulbo-protubérantielle).

La maturation et le développement des voies auditives centrales et associatives après la naissance dépend des stimuli sonores; elle est compromise en cas de privation sensorielle auditive, en particulier en cas de surdité congénitale. Un diagnostic et un appareillage précoces sont donc nécessaires pour permettre le développement des centres auditifs.

Bases anatomo-pathologiques des surdités génétiques

Surdités de transmission

Les surdités génétiques de transmission sont en général dues à des anomalies de la morphogénèse de l’oreille externe ou de l’oreille moyenne : les malformations du pavillon n’affectent pas l’audition si elles sont isolées ; sont responsables de surdité de transmission :

  • L’atrésie du conduit auditif externe,
  • Les malformations de l’oreille moyenne (anomalies des osselets).

Il existe de rares syndromes où des malformations de l’oreille externe et moyenne sont associées à une malformation de l’oreille interne : syndrome de Townes-Brocks, syndrome oto-facial-cervical.

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Surdités de perception

L’anomalie génétique peut entrainer une perturbation lors de la formation de l’oreille interne (morphogenèse) ou lors de sa différenciation histologique (histogenèse). Un troisième mécanisme, la dégénérescence  par anomalie du maintien cellulaire, pourrait expliquer les surdités génétiques de révélation tardive, mais il n’est pas précisément décrit chez l’humain.

Atteintes associées du labyrinthe osseux et du labyrinthe membraneux. Il s’agit d’anomalies morphogénétiques ; elles se traduisent par des malformations macroscopiques de l’oreille interne, qui peuvent être visualisées par des moyens radiologiques. Elles sont responsables d’une surdité présente dès la naissance. Plusieurs types de malformations sont décrits :

  • Aplasie totale : absence totale d’oreille interne, correspondant à un arrêt de développement avant le 25ème jour de vie. Cette anomalie est très rare. Dans certains cas, l’ensemble de la portion pétreuse de l’os temporal n’est pas du tout développée; dans la plupart des cas, l’oreille externe et l’oreille moyenne sont normales ;
  • Aplasie partielle (hypoplasie) : cochlée limitée à un tube aplati enroulé d’un tour et demi de spire seulement (arrêt du développement entre le 47ème et le 70ème jour). L’hypoplasie cochléaire s’associe parfois à un hypodéveloppement vestibulaire (correspondant à un stade du 27ème au 47ème jour) ; dans quelques cas, l’épithélium sensoriel cochléaire ou vestibulaire se développe partiellement et des résidus auditifs peuvent exister.

Atteintes du labyrinthe membraneux sans atteinte du labyrinthe osseux. Il s’agit d’anomalies survenant après la phase de morphogenèse et affectant la différenciation histologique de l’oreille interne. Ainsi, 80% des cas de surdité congénitale ne présentent aucune anomalie macroscopique du labyrinthe osseux. Ce type d’atteinte est probablement en cause aussi dans les surdités génétiques apparaissant dans l’enfance. Plusieurs types sont classiquement décrits :

  • Atteinte type Scheibe (la plus fréquente) : elle se caractérise par des anomalies de la strie vasculaire de l’organe de Corti et de l’épithélium sensoriel sacculaire, de la membrane tectoriale (de taille réduite), du canal cochléaire qui est dilaté ou collabé par détachement de la membrane de Reissner et de la membrane sacculaire (qui est détachée). Ces mêmes signes histologiques sont retrouvés chez plusieurs lignées animales sourdes. Chez ces animaux, on a pu montrer que l’atteinte initiale touche le développement des cellules sombres de la strie vasculaire et de la macule sacculaire, qui n’atteignent jamais une maturation normale. Le déséquilibre osmotique et électrique de l’endolymphe qui en résulte provoque un collapsus de la membrane de Reissner et des membranes sacculaires, et, secondairement, une dégénérescence de l’organe de Corti, de la strie vasculaire elle-même et de la macule sacculaire. Ce type d’atteinte a donc été dénommée « anomalie cochléo-sacculaire ». Le fait qu’une atteinte type Scheibe soit trouvée dans le syndrome de Waardenburg (associée à des troubles de la pigmentation cutanée) suggère une anomalie de la mélanine au niveau des cellules sombres cochléo-vestibulaires.
  • Atteinte type Bing-Siebenmann : dans ce cas, des anomalies cochléo-vestibulaires similaires à celles de l’atteinte de Scheibe (absence d’organe de Corti remplacé par un groupe de cellules indifférenciées, canal cochléaire collabé ou parfois dilaté, membrane tectoriale incomplète) s’associent à une atteinte du ganglion spiral, des fibres nerveuses et à une atrophie des centres auditifs. Cette atteinte est fréquemment associée à une rétinite pigmentaire et à un retard mental.
  • Atteinte type Alexander : elle est définie par une hypotrophie de l’organe de Corti et des cellules ganglionnaires du tour basal, se traduisant par une surdité sur les aigus.
  • Atteinte type neuroépithéliale : ce terme regroupe les atteintes primitives (par maturation histologique anormale) de l’organe de Corti, observées en microscopie électronique. Une atrophie du ganglion spiral et du nerf auditif, voire une atteinte dégénérative de la strie vasculaire, sont possibles secondairement. Ce type d’atteinte a été décrit à l’origine chez les lignées animales sourdes. Le type de cellules de l’organe de Corti initialement atteintes, ainsi que la date d’apparition de l’anomalie et la date d’apparition de la surdité, diffèrent suivant les souches mutantes. Une seule étude a observé des anomalies équivalentes chez l’humain : dans un cas, il s’agissait d’une surdité non syndromique congénitale et stable, apparemment récessive ; dans trois cas la surdité était tardive et progressive, associée dans deux cas à une ataxie type Friedreich et dans le troisième à une maladie de Hunter (mucopolysaccharidose).

On doit admettre que, en dehors des anomalies morphologiques du labyrinthe osseux, les anomalies histologiques dans les surdités génétiques chez l’humain sont difficiles à mettre en évidence, pour plusieurs raisons :

  • Le décès des patients ne survient généralement pas avant l’âge adulte,
  • L’examen histologique ne permet pas de distinguer l’anomalie initiale des lésions de dégénérescence secondaires d’une part et des lésions dues à des causes non génétiques (exposition au bruit, sénescence « normale », etc.),
  • Il est souvent limité à la cochlée et omet les éventuelles atteintes centrales.

Ainsi est-on loin d’approcher le mécanisme cellulaires et biochimique de ces surdités, et donc d’obtenir une orientation vers une protéine et un gène spécifiquement en cause.

C’est pourquoi l’étude de l’histopathologie des surdités génétiques s’est plutôt orientée ces derniers années vers des études chez l’animal (lignées animales atteintes de surdités héréditaires, essentiellement souris et cobayes). Ces lignées permettent de comparer les données histologiques, voire cyto-chimiques et les données physiologiques (seuil auditif, potentiel d’action du nerf cochléaire, potentiel endolympathique) et d’étudier leur évolution dans le temps. Il s’agit, en quelque sorte, de « bistouris génétiques » qui permettront de faire le lien entre un gène, une protéine, une dysfonction cellulaire et un type de surdité, ce qui n’est pour l’instant pas possible chez l’humain. Cependant, les possibilités d’extrapolation des résultats à l’humain restent à évaluer.

Atteintes des centres auditifs

Nous avons évoqué les phénomènes de dégénérescence ou d’absence de maturation des voies et centres auditifs en cas de privation sensorielle par une surdité acquise ou génétique. Une atteinte centrale peut également résulter d’un défaut de maturation génétiquement programmé des éléments nerveux, associé ou non à une anomalie cochléaire.

Des anomalies des noyaux auditifs du tronc cérébral, suggérant une atteinte centrale plus importante que l’atteinte cochléaire, ont été rapportées en cas de surdité génétique (anomalies des potentiels évoqués auditifs chez l’humain, anomalies histologiques chez l’animal).

L’atteinte héréditaire isolée des centres auditifs sans atteinte cochléaire n’est connue que chez l’animal.

En somme, l’anatoma-pathologie des surdités génétiques présente encore des zones obscures. Mais l’étude des modèles animaux devrait permettre, à l’avenir, de comprendre les observations faites chez l’humain.

 

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ADN : acide désoxyribonucléique, principal constituant des chromosomes et support du message héréditaire.

Bruit blanc : bruit contenant des composantes de toutes les fréquences (large bande de fréquence).

dB HL : décibels « hearing level » ; unité d’énergie acoustique rapportée au champ auditif humain normal (0dB HL = audition normale).

PCR – Polymerase Chain Reaction : amplification élective d’une séquence d’ADN double-brin, effectuée in vitro grâce à une ADN polymérase.

Transcriptase reverse : enzyme permettant la transcription de l’ARN messager en ADN complémentaire.

 

Sources :

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• Guerrier, Y. ; Mounier-Kühn, P. (1980) « Histoire des maladies de l’oreille, du nez et de la gorge » – Paris, Dacosta

• Kaplan, J. ; Delpech, M. (1990) « Biologie moléculaire et médecine : de la biologie à la clinique » – Paris, Flammarion

• Reardon, W. (1992) « Genetic deafness » – J. Med Genet 29 : 521 – 6

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• Bredberg, G. (1985) « The anatomy of the developing ear : Auditory development in infancy » – New-York, Plenum Press, p.3 – 20

• Legent, F. ; Perlemuter, L. ; Vandenbrouk, Cl. (1984) « Cahiers d’anatomie ORL » – Paris, Masson

• Marie, Ph. ; Narcy, Ph. ; François, M. ; Contencin, Ph. (1985) « Les surdités de l’enfant » – Monographie du CCA Wagram, n°7

• Ormerod, F. (1960) « The pathologye of congenital deafness » – J Laryngol Otol 74 : 919 – 50

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• Steel, K. ; Bock, GR. (1985) « Genetic factors affecting hearing development » – Acta Otolaryngol (Stockh) Suppl 421 : 48 – 56

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